近年来，CAR-T细胞治疗在血液系统肿瘤获得突破性进展，全球首款获批上市的CD19 CAR-T细胞产品适应症即是复发难治急性淋巴细胞白血病（ALL）。虽然CD19 CAR-T细胞治疗复发难治ALL通常可以获得80-90%的总缓解率，但仍有部分患者会再次复发，这些患者无疑更为难治，通常的治疗为换用其他靶点的CAR-T细胞治疗，或者如果既往使用鼠源CAR-T，可换用人源化CAR-T等。随着国内抗体类药物的可及性不断提高，根据患者白血病细胞抗原表达情况使用相应的抗体治疗也是一种选择。本病例来自于中国医学科学院血液病医院王迎教授团队，为CD19 CAR-T治疗后未缓解的Ph阴性B-ALL成人患者，经贝林妥欧单抗单药治疗1疗程后获得完全缓解（CR）且微小残留病（MRD）阴性。 点评嘉宾 王迎 教授 中国医学科学院血液学研究所血液病医院，白血病中心，综合诊疗中心 主任医师，医学博士，硕士生导师 中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会委员兼秘书长 中国康复医学会血液病康复专委会青年工作组第一届副主委 中国医药教育协会白血病分会常务委员 中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员 中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员 《中华血液学杂志》通讯编委 美国Emory大学Winship肿瘤研究所博士后 主要从事白血病的临床和基础研究工作导读
分享嘉宾
刘宏 医师
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中国医学科学院血液病医院综合诊疗中心内科主治医师
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从事临床工作、科研及教学多年，具有丰富的血液系统疾病临床诊疗经历和药物使用经验，具备责任心和良好的团队协作精神，乐于沟通交流和分享，充满激情，乐于接受挑战。
病例简介
病例详情
基本情况：患者，女，48岁，既往体健，主因乏力、活动后加重起病。入我院2年前就诊其他医院，经骨髓穿刺等检查诊断急性B淋巴细胞白血病。详细治疗经过见下表（表1）。
表1：既往治疗经过
入院查体：体温：36.1℃;脉搏：85次/分；呼吸：20次/分；血压121/78mmHg；轻度贫血貌，心肺腹查体无特殊。
入院查血常规及生化等结果如下：【血常规】：WBC 2.82×109/L，Hb 104g/L，PLT 261×109/L；【骨髓细胞形态学检查】：增生活跃，原始淋巴细胞比例26.5%；【骨髓流式细胞免疫分型】：异常细胞群占有核细胞的16.9%，表达CD19，CD10，CD79a，cIgM，HLA-DR，CD38，CD13，部分表达CD34，CD33，CD123，TDT，弱表达CD22，不表达CD20，MPO及其他髓系、T系标志；【染色体核型】：正常核型46，XX[20]；【NGS】：IDH2突变，突变频率12.5%。
治疗经过
2022-5-27开始予贝林妥欧单抗单药治疗，具体剂量：9ug，d1-6；28ug，d7~d28。
治疗期间曾出现副反应如下：发热，BT：38.6~39℃，细胞因子IL-4，IL-6，IL-10，IL-17，一过性轻度升高，双下肢肌肉关节轻度疼痛，诊断为细胞因子释放综合征1级，给予地塞米松及解热镇痛药对症后好转，持续2天。无低血压及低氧血症。全程未发生中枢神经系统毒性。
治疗结果、随访及转归
治疗第28天复查骨髓形态：急性淋巴细胞白血病治疗后，三系增生，未见幼稚淋巴细胞骨髓象。
骨髓流式细胞学-微小残留病（MRD）检查：未见异常B淋巴细胞。IDH2突变定量：0%。疗效评估为：CR（流式MRD阴性）。目前患者病情平稳，准备进行第二周期贝林妥欧单抗单药治疗。
病例小结
新诊断的急性淋巴细胞白血病（ALL）的成人预后在过去的三十年中得到了改善。使用强化化疗方案，完全缓解率为85-90%，长期生存率为30-50%。尽管如此，大多数成人ALL患者会复发，在复发或难治性ALL的成人患者中，使用标准的挽救性化疗的缓解率为18-44%，但缓解的持续时间通常很短。该人群的主要治疗目标为诱导缓解，并有足够的时间为干细胞移植做准备。复发或难治性ALL患者的中位总生存率为2-6个月，3-5年生存率小于10%。成人复发难治性ALL需要更有效的治疗。90%以上的B前体细胞ALL的细胞表面表达B系表面抗原CD19，贝林妥欧单抗作为双特异性抗体，能够同时特异性结合CD3阳性的细胞毒性T细胞和CD19阳性的B细胞，从而通过T细胞杀伤CD19阳性细胞。在贝林妥欧单抗既往的临床试验及真实世界的数据中可以看到其安全性较好，3级以上细胞因子释放综合征及3级以上神经毒性的发生率通常低于10%，其他不良反应包括感染、中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少、肝酶升高等。
本病例治疗初期曾出现发热，BT：38.6~39℃，细胞因子IL-4，IL-6，IL-10，IL-17，一过性轻度升高。双下肢肌肉关节轻度疼痛。无低血压及低氧血症发生，考虑为1级细胞因子释放综合征，短期应用糖皮质激素治疗后上述症状迅速缓解，其后的治疗过程中未再出现上述症状。同时该患者全程未出现3级以上血液学毒性，上述也进一步证实贝林妥欧单抗治疗的安全性。而本例是接受过很多强烈治疗，包括CAR-T细胞免疫治疗后失败的患者，通过一疗程贝林妥欧单抗治疗即获得MRD阴性的高质量CR，也证实了贝林妥欧单抗的有效性。本病例为目前国内较少报道的使用多种化疗方案治疗无效及CD19 CAR-T细胞治疗失败的急性B淋巴细胞白血病患者换用贝林妥欧单抗单药治疗成功的病例，提示即使接受过CAR-T细胞免疫治疗，只要复发时仍存在CD19的表达，贝林妥欧单抗也是挽救治疗的选择之一。
专家点评
CD19 CAR-T细胞疗法在ALL等血液系统恶性肿瘤治疗中表现优异，但是患者治疗后复发仍是目前所要面临的难题。既往长期随访的研究结果表明经CD19 CAR-T细胞疗法治疗后有部分患者复发，包括CD19阳性复发和CD19阴性复发。对于CD19 CAR-T细胞治疗失败的患者，即使其CD19依然表达，再次回输疗效不理想。本次所分享的病例中，这位复发、难治B细胞急性淋巴细胞白血病患者经过多次化疗未取得效果，后采用CD19 CAR-T细胞治疗的结果仍不理想。考虑到患者的白血病细胞依旧表达CD19，选择贝林妥欧单抗挽救治疗一个周期，患者达到了CR且MRD为阴性，目前患者病情平稳，准备开展下一阶段治疗。针对这例CD19 CAR-T细胞治疗失败的B细胞急性淋巴细胞白血病患者，贝林妥欧单抗在疗效和安全性上交付了令人满意的答卷，提示其可作为这类患者的挽救治疗手段之一。
